Biosíntesis de purinas y pirimidinas | Una parte importante del metabolismo celular.

Biosíntesis de purinas

Credito de imagen : Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de Bethesda, MD, EE. UU., Secuenciación de nanoporos (27820412495)CC BY 2.0

Biosíntesis de purinas y pirimidinas | Biosíntesis de nucleótidos

Temas de biosíntesis y biotecnología

Contenido

Biosíntesis de nucleótidos

Las vías para la biosíntesis se clasifican en dos tipos diferentes: vía de novo y vía de rescate. En las vías de novo; Las bases de nucleótidos se sintetizan a partir de algunos compuestos simples. La estructura básica de la base de pirimidina se sintetiza primero y luego se une al azúcar ribosa. Sin embargo, la estructura de la base de purina se sintetiza en partes directamente sobre una estructura a base de azúcar ribosa. 

5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) + Aminoácidos + ATP + CO2 -> Nucleótido

En las vías de rescate, se obtienen bases preformadas, reorganizadas y reorganizadas en una unidad de azúcar ribosa. 

5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) + Base -> Nucleótido

Tanto la vía de rescate como la de novo operan para sintetizar ribonucleótidos. Todos los desoxirribonucleótidos se producen a partir de sus correspondientes ribonucleótidos. Los azúcares desoxirribosa se producen mediante el proceso de reducción del azúcar ribosa presente en un nucleótido completamente formado. Además, el grupo metilo que diferencia la timina del uracilo (presente en el ADN y el ARN respectivamente) se introduce en el último paso de la ruta. 

síntesis de novo de ribonucleótido de pirimidina

En la síntesis de novo de pirimidinas, el primer paso es el origen del anillo de estructura estructural básico. Después de esto, el anillo se une a un azúcar ribosa para producir un nucleótido de pirimidina. 

Biosíntesis de purinas
(Biosíntesis de pirimidinas): Estructura básica del marco de la pirimidina Crédito de la imagen: jyntoNúmeros 2D de pirimidina, marcado como dominio público, más detalles sobre Wikimedia

El anillo de pirimidina se sintetiza a partir de aspartato y carbamoil fosfato. El bicarbonato y el amoníaco son los precursores del carbamoil fosfato. La síntesis de carbamoil fosfato tiene lugar mediante la utilización de bicarbonato y amoníaco en un proceso de varios pasos, con la utilización de dos moléculas de ATP. Esta reacción es citosólica facilitada. carbamoil fosfato sintetasa II

El carbamoil fosfato se comporta con el aspartato para sintetizar carbamoil aspartato. Esta reacción se ve facilitada por aspartato transcarbamoilasa. El carbamoilaspartato luego se somete a ciclación para producir dihidroorotato, luego se concentra en orotato mediante el proceso de oxidación.

5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) + Base -> Nucleótido

Tanto la vía de rescate como la de novo conducen a la síntesis de ribonucleótidos.

Biosíntesis | Biosíntesis de pirimidinas
Figura: Biosíntesis de pirimidinas Crédito de la imagen: BorisTM at Wikipedia en inglésNucleótidos syn2, marcado como dominio público, más detalles sobre Wikimedia Commons

Luego, el orotato se adhiere a la ribosa, que está presente en forma de PRPP. Esta es la forma activada de ribosa que está disponible para aceptar bases de nucleótidos (el PRPP se forma a partir de la ribosa-5-fosfato siguiendo la ruta de la pentosa fosfato después de aceptar el pirofosfato de la molécula de ATP). El orotato se combina con PRPP para formar un orotidilato de nucleótido de pirimidina (OMP). La hidrólisis del pirofosfato impulsa esta reacción.

La enzima denominada orotato fosforribosiltransferasa cataliza la reacción que requiere la producción de orotidilato. La función de esta enzima es similar a las otras fosforribosil transferasas que agregan diferentes grupos al PRPP para la formación de otros nucleótidos. Este orotidilato se descarboxila posteriormente para producir uridilato (UMP). UMP es un nucleótido de pirimidina importante y un precursor del ARN. Esta reacción ocurre en presencia de la enzima orotidilato descarboxilasa. 

Síntesis de citidina (ribonucleótido de pirimidina)

La citidina se sintetiza a partir de la base de uracilo de la UMP. Antes de la formación de citidina, UMP se transforma en UTP. Los monofosfatos de nucleósidos (NMP) se convierten en trifosfatos de nucleósidos (NTP) en los siguientes pasos de reacción:

- Los monofosfatos de nucleósidos (UMP) se convierten en difosfatos de nucleósidos (UDP) y luego en trifosfatos de nucleósidos (UTP).

- La UTP formada se puede convertir en trifosfato de citidina (CTP) desplazando el grupo carbonilo con el grupo amino. 

Reducción de ribonucleótidos para formar desoxirribonucleótidos

Los precursores del ácido desoxirribonucleico (ADN) son los desoxirribonucleótidos; la reducción de ribonucleósido difosfato forma estos. Esta conversión es catalizada por la ribonucleótido reductasa. Los electrones se transfieren posteriormente desde NADPH a grupos sulfhidrilo o grupos tiol presentes en el sitio activo de la enzima. Esta transferencia de electrones está mediada por la ayuda de proteínas como la tiorredoxina y la glutaredoxina. El dUMP se convierte en dTMP mediante la adición de un grupo metilo. El grupo metileno y un hidruro en esta reacción son proporcionados por N5, N10-metilentetrahidrofolato. Más tarde este N5, N10-metilentetrahidrofolato se transforma en dihidrofolato. Además, este dihidrofolato se reduce en presencia de NADPH para producir tetrahidrofolato. Esta reacción es facilitada por una enzima conocida como dihidrofolato reductasa.

Los agentes quimioterapéuticos como el metotrexato (ametopterina) y la aminopterina inhiben la actividad de la dihidrofolato reductasa. Este análogo de folato actuó como inhibidor competitivo.

Ribonucleótido de purina

El anillo de purina se ensambla a partir de una variedad de precursores:

- Glutamina (N3 y N9)

- Glicina (C4, C5 y N7)

- Aspartato (N1)

- N10-formiltetrahidrofolato (C2 y C8)

- CO2 (C6)

Biosíntesis de purinas
(Biosíntesis de purinas): estructura básica del marco de purina
Credito de imagen :NEUROtikerPurin num2, marcado como dominio público, más detalles sobre Wikimedia Commons

síntesis de novo de purina (Biosíntesis de purinas)

Síntesis de novo de purina (Biosíntesis de purinas) comienza con sustancias simples como bicarbonato y aminoácidos. Las bases de purina se ensamblan en un anillo de ribosa a diferencia de las pirimidinas,

Al igual que la biosíntesis de pirimidina, la biosíntesis de purina de novo requiere PRPP. Sin embargo, en el caso de las purinas, el PRPP proporciona la plataforma sobre la que se sintetizan las bases nitrogenadas en múltiples pasos. En el primer paso, el desplazamiento del pirofosfato tiene lugar a través de amoníaco en lugar de una base preensamblada para producir 5-fosforribosil-1-amina. 

La glutamina PRPP amidotransferasa cataliza esta reacción, lo que evita la hidrólisis inútil de ambos sustratos. La enzima amidotransferasa considera la conformación del activo solo para la unión de PRPP y glutamina. La actividad de esta enzima es inhibida por el análogo de glutamina azaserina, que como resultado suprime la angiogénesis y la malignidad.

Posteriormente, se produce la adición de glicina, una serie de formilación, aminación y cierre del anillo. Esta serie de reacciones da como resultado la formación de ribonucleótido de 5-aminoimidazol. Este ribonucleótido de 5-aminoimidazol tiene el anillo completo de cinco miembros de la estructura de purina. La adición de dióxido de carbono y un átomo de nitrógeno del aspartato junto con un grupo formilo participa en el cierre del anillo o en el evento de ciclación. Esto finalmente forma inosinato (IMP) que es un ribonucleótido de purina.

Biosíntesis de purinas
(Biosíntesis de purinas): Biosíntesis de novo de purinas
Credito de imagen : BorisTM at Wikipedia en inglésNucleótidos syn1, marcado como dominio público, más detalles sobre Wikimedia Commons

La biosíntesis de purina de novo procede como se menciona en los siguientes pasos:

  • El proceso de fosforilación activa el grupo carboxilato de una glicina. Más tarde, la glicina se acopla con el grupo amino de la 5-fosforribosil-1-amina. Como consecuencia, surge un nuevo enlace amida y la glicina (grupo amino) se comporta como un nucleófilo en las siguientes etapas de reacción.
  • A continuación, se añade el formato activado al grupo amino de la glicina para producir ribonucleótido de formilglicinamida. En pocos organismos, dos enzimas diferentes están involucradas en la catálisis de este paso. Una enzima está involucrada en las transferencias del grupo formilo, mientras que otra enzima inicia el formato para formar formilfosfato. Luego se agrega formilfosfato al grupo amino de la glicina (la fuente del grupo formilo es N10-formiltetrahidrofolato)
  • Luego, el grupo amida se activa y se convierte en una amidina mediante la adición de amoníaco (la fuente de amoníaco en este paso es la glutamina).
  • La ciclación del ribonucleótido de formilglicinamida se produce para formar un anillo de imidazol de cinco miembros. Este anillo de imidazol es característico de las purinas. Este proceso de ciclación es termodinámicamente favorable y factible.
  • La irreversibilidad de esta reacción está garantizada por el consumo de una molécula de ATP.
  • El bicarbonato sufre fosforilación y luego reacciona con el grupo amino exocíclico. El producto formado en la reacción anterior luego se reorganiza y transfiere su grupo carboxilato al anillo de imidazol. Además, los mamíferos no necesitan ATP para este paso. El bicarbonato se adhiere al grupo amino exocíclico, luego se transfiere al anillo de imidazol.
  • El grupo carboxilato de imidazol se fosforila más y el grupo amino del aspartato reemplaza al fosfato. Esto, una cascada de reacción de seis pasos une glicina, formiato, amoníaco, bicarbonato y aspartato para producir un intermedio de reacción que contiene todos menos dos de los átomos necesarios para la formación del anillo de purina.

Tres pasos más completan la síntesis del anillo. Luego se elimina el fumarato, que es un intermedio en el ciclo de Kreb, lo que facilita la unión del átomo de nitrógeno del aspartato al anillo de imidazol. El grupo amino donado por el aspartato y la eliminación simultánea del fumarato estimulan la transformación de citrulina en arginina. Se requieren enzimas homólogas para catalizar estos pasos en las dos vías. Se agrega un grupo formilo al átomo de nitrógeno (la fuente del grupo formilo es N10-formiltetrahidrofolato) para formar un intermedio terminal que desencadena el proceso de ciclación con la eliminación de moléculas de agua para formar inosinato.

Formación de AMP y GMP

Este IMP se convierte en AMP o GMP y se lleva a cabo en una ruta de dos pasos completada a expensas de la energía. (La síntesis de AMP requiere GTP como fuente de energía, mientras que la síntesis de GMP requiere ATP). 

IMP -> XMP -> GMP

El IMP se convierte en XMP (monofosfato de xantosina) por la acción de la IMP deshidrogenasa (utiliza NAD como cofactor)

XMP se convierte además en GMP (monofosfato de guanosina) por la acción de la XMP-glutamina amidotransferasa.

IMP -> Adenilosuccinato -> AMP

El IMP se convierte en adenilosuccinato por la acción de la enzima adenilosuccinato sintetasa. El adenilosuccinato se convierte además en AMP (monofosfato de adenosina) por la acción de la enzima adenilosuccinato liasa.

Conversión de nucleósidos monofosfatos (NMP) en (NDP) nucleósidos difosfatos y trifosfatos (NTP). 

Los difosfatos de nucleósidos (NDP) se sintetizan a partir de sus correspondientes monofosfatos de nucleósidos (NMP) utilizando una enzima específica de base como las nucleósido monofosfato quinasas. Pero estas quinasas no discriminan entre ribosa y desoxirribosas en los sustratos. Generalmente, el ATP es la principal fuente de fosfato transferido, ya que está disponible en concentraciones más altas dentro de las células en comparación con los otros nucleósidos trifosfatos.

Por ejemplo,  

Adenilato quinasa

AMP + ATP -> 2 ADP

Guanilato quinasa

GMP + ATP -> PIB + ADP

Los nucleósidos difosfatos (NDP) se convierten en nucleósidos trifosfatos (NTP) por la acción de la nucleósido difosfato quinasa, esta enzima tiene una amplia especificidad. A diferencia de la quinasa nucleósido monofosfato (que tiene una especificidad estrecha). 

El nucleósido difosfato quinasa ayuda a catalizar las siguientes reacciones:

PIB + ATP -> GTP + ATP

CDP + ATP -> CTP + ADP

Vías de rescate para la biosíntesis de purinas

Purinas que se producen como consecuencia de la degradación de los ácidos nucleicos dentro de la célula o que se obtienen de la dieta normal, pero estas purinas pueden volver a convertirse en nucleósidos trifosfatos (NTP) para su reutilización en el organismo. Este proceso se conoce como vía de rescate para la síntesis de purinas. Esta vía involucra dos enzimas principales: (APRT) adenina fosforribosiltransferasa y (HGPRT) hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. Ambas enzimas utilizan PRPP (que actúa como su principal fuente de ribosa-5-fosfato).

APRT cataliza la reacción que implica la formación de adenilato:

Adenina + PRPP -> Adenilato + PPi

HGPRT cataliza la reacción que implica la formación de inosinato (monofosfato de inosina, IMP). Es una molécula precursora de la síntesis de guanilato y adenilato.

Guanina + PRPP -> Guanilato + PPi

Hipoxantina + PRPP -> inosinato + PPi

Existen vías de rescate similares para las pirimidinas. La pirimidina fosforribosil transferasa se volverá a conectar al uracilo, pero no conecta la citosina al PRPP.

Conclusiones

La biosíntesis de nucleótidos, que normalmente implica tanto la biosíntesis de purinas como de pirimidinas, tiene lugar dentro de la célula, como se describe en el artículo.

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Preguntas Frecuentes

Q1. Purina vs pirimidina (marque algunas diferencias entre purinas y pirimidinas)

Respuesta Las bases nitrogenadas se clasifican ampliamente en dos familias; a saber purinas y pirimidinas. Son los bloques de construcción o unidades monoméricas de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN).

  • Las purinas son estructuras de doble anillo, mientras que las pirimidinas contienen un solo anillo. Tanto las purinas como las pirimidinas son estructuras heterocíclicas (el anillo contiene más de un tipo de átomos constituyentes).
  • Las purinas son de dos tipos básicos, a saber, adenina y guanina. Mientras, las pirimidinas son de tres tipos básicos: timina, citosina y uracilo (solo está presente en el ARN en lugar de timina).
  • La purina se degrada para formar ácido úrico, mientras que las pirimidinas se descomponen para producir óxido de carbono, amoníaco y beta aminoácidos.

Q2. Por que Purine siempre se empareja con pirimidina

Respuesta Debido a las propiedades estructurales de las bases nitrogenadas, las purinas y pirimidinas se emparejan con especificidad. La adenina (A) siempre se empareja con la timina (T) mientras que la guanina (G) siempre se empareja con la citosina (C).

Estas combinaciones de bases nitrogenadas tienden a formar puentes de hidrógeno entre ellas.

(A) La adenina forma dos enlaces de hidrógeno con (T) Timina. Considerando que, (G) Guanina forma tres enlaces de hidrógeno con (C) Citosina.

Sobre el Dr. Abdullah Arsalan

Soy Abdullah Arsalan, completé mi doctorado en Biotecnología. Tengo 7 años de experiencia en investigación. Hasta ahora he publicado 6 artículos en revistas de renombre internacional con un factor de impacto promedio de 4.5 y pocos más están en consideración. He presentado trabajos de investigación en diversos congresos nacionales e internacionales. Mi área temática de interés es la biotecnología y la bioquímica con especial énfasis en la química de proteínas, enzimología, inmunología, técnicas biofísicas y biología molecular.

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